Gicht

von Kim Oliver Heckers

Gicht ist eine sehr bedeutungsvolle Stoffwechselstörung bei Reptilien. Sie findet sich bei allen Reptilienfamilien. Gicht ist die wohl wichtigste Stoffwechselerkrankung von Reptilien. Bei Schlangen zählt sie mit zu den häufigsten Todesursachen (Frank 1978).

Diese Erkrankung wird vor allem bei in menschlicher Obhut gehaltenen Reptilien beobachtet, tritt aber auch bei wild lebenden Tieren auf. So fanden Homer et al. 1998 bei einer Wüstenschildkröte eine Gicht mit Manifestation in Nieren und Gelenken. Bereits bei prähistorischen Reptilien, wie dem Tyrannosaurus rex trat Gicht auf (Rothschild et al. 1997).
Der Begriff Gicht ist für das Reptil irreführend, da bislang noch nicht bewiesen ist, dass es sich wie beim Menschen um eine Fehlfunktion des Purin-Stoffwechsels handelt (Cowan 1968). Man unterscheidet eine primäre und eine sekundäre Gicht. Die primäre Gicht, die beim Menschen etwa 90 % der Fälle ausmacht, beruht auf Enzymdefekten. Die sekundäre Gicht stellt beim Menschen die übrigen 10 % der Fälle und wird durch ein vermehrtes Aufkommen von Nukleinsäuren,z.B. bei Leukämien, chronischen Nierenerkrankungen oder angeborenem Mangel an Hypoxanthin-Guanin Phosphoribosyltransferase verursacht. In der Literatur konnten keine gesicherten Angaben über das Auftreten von primärer Gicht bei Reptilien gefunden werden.

Pathogenese

Bei einer Gicht kommt es zur Ablagerung von Harnsäure und harnsauren Salzen in Gelenken, Organen und auf serösen Häuten. Eine wichtige Rolle spielt hierbei die Harnsäurekonzentration im Blut. Harnsäure ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Man unterscheidet zwei Wege der Purinsynthese. Bei dem De-Novo-Weg werden in der Leber Purine aus Nichtpurin-Vorläufern gebildet. Im zweiten Fall (Salvage Pathway) entstehen freie Purinbasen beim Abbau von Nukleinsäuren endogenem und exogenem Ursprungs. Die Purinbase Adenin wird über Hypoxanthin mittels Xanthin-Oxydase zu Xanthin und Guanin direkt zu Xanthin abgebaut. Xanthin wird dann wiederum mittels Xanthin-Oxydase zu Harnsäure abgebaut. An dieser Stelle ist anzumerken, dass eine beim Menschen recht wirkungsvolle Therapie im Einsatz von Xanthin-Oxydase-Hemmern (Allopurinol) liegt. Dadurch wird die Bildung von Harnsäure unterbunden und es wird das besser wasserlösliche Hypoxanthin ausgeschieden.
Bei den Reptilien, die als Endprodukt des Eiweißstoffwechsels Harnsäure ausscheiden, besteht bis zu 98 % der im Urin erscheinenden Stickstoffmenge aus dieser schwer wasserlöslichen Verbindung (Schmidt–Nielsen 1964), meist in Form ihres Mononatriumsalzes (Frank 1985) oder auch als Ammoniumurat. Harnsäure ist schwer löslich und nur schwach osmotisch aktiv. So kann sie ohne großen Wasserverlust ausgeschieden werden. Meist liegt die Harnsäure nicht im dissoziierten Zustand, sondern in der Salzform als Urat mit den zugehörigen Kationen Natrium oder Kalium vor, je nach Ernährungsweise.
Die Löslichkeit von Urat ist nicht gut, aber besser als die von Harnsäure. Im Urethralurin von Schildkröten ist der Anteil der Urate unterhalb der Sättigungsgrenze (Dantzler und Schmidt-Nielsen 1966). Bei anderen kann diese Grenze jedoch überschritten werden, dann wird das Urat in Form einer kolloidalen Suspension ausgeschieden (Dantzler 1968). Urat wird wahrscheinlich von allen Reptiliennieren frei gefiltert (Bordley und Richards 1933). Ein Beweis für die tubuläre Sekretion ist der, dass die Uratclearence immer über der von Inulin liegt. Der genaue Ort der Uratsekretion am Tubulus ist noch nicht geklärt, es wird aber angenommen, dass die Sekretion auf der ganzen Tubuluslänge stattfindet. Untersuchungen an Leguanen (Iguana spp.) zeigen, dass 6 % der Harnsäure glomerulär filtriert und 94 % tubulär sezerniert werden (Marshall 1931). Wasserschildkröten ernähren sich zumeist ganz oder zum Teil karnivor und weisen gegenüber Proteinen eine erhöhte Toleranz auf. Zudem sind sie ureothel, d.h. sie scheiden harnpflichtige Substanzen in Form von Harnstoff und Ammoniak aus (Zwart 1964). Gicht spielt daher bei diesen Reptilien nur eine untergeordnete Rolle. Landschildkröten die in feuchter Umgebung leben, scheiden wenig Ammoniak und zu 50–60 % Harnsäure aus. Bei den urikothelen Landschildkröten aus trockenen Habitaten werden mehr als 60 % des Stickstoffs in Form von Harnsäure ausgeschieden.
Bei Echsen, die wie die Landschildkröten zu den urikothelen Tieren gehören, sind die Verhältnisse ähnlich (Zwart 1964). Laut Coulson und Hernandez (1964) ist die Harnsäureausscheidung unabhängig vom Puringehalt des Futters. Dies belegten sie anhand von Experimenten an Alligatoren. Diese Alligatoren scheiden nach purinfreier Kost(Gelatine) genauso viel Harnsäure aus wie nach purinreicher Kost (Kaninchenfleisch). Kölle 2000 weist in diesem Zusammenhang darauf hin, dass die sogenannte Gicht meist durch Dehydratation und zu proteinreiches Futter bedingt wird. Sie widerspricht damit Coulson und Hernandez (1964).

Entstehung der Gicht

Im Endstadium der Erkrankung stellt sich das Bild der viszeralen Gicht dar. Diese ist das Ergebnis eines multifaktoriellen Geschehens. Dabei liegt primär eine Funktionsstörung der Nierentubuli mit einer verringerten
Ausscheidung von Harnsäure vor (Jacobson 1976, Frank 1978).

Wassermangel

Der mangelnde Zugriff auf Trinkwasser oder schlicht Wassermangel wird als Hauptgrund für die Entstehung der Gicht angesehen (Frank 1978, Zwart und Sassenburg 2008). Hier ist auch die zu trockene Haltung feuchtigkeitsliebender Tiere zu nennen. Auch die Überwinterung, z.B. von Schlangen, bei zu niedrigen Temperaturen, wobei die Tiere inaktiv werden und bei reduziertem Stoffwechsel auch wochen- oder monatelang nicht trinken. Häufig wird ihnen auch gar nicht die Gelegenheit dazu geboten. Dutton und Taylor (2003) stellten für Vipern fest, dass diese klinisch gesund, gut hydriert und in guter körperlicher Kondition sein sollten, wenn sie zur Hibbernation (Winterruhe) gebracht werden. Zudem sollte unterschiedlich feuchtes Substrat angeboten werden und Zugang zu Wasser möglich sein. Viele Wildfangtiere, die über den Handel angeboten werden, haben während ihres Transportes von den Ursprungsländern bis zum Endabnehmer häufig eine mehr oder weniger starke Dehydratation erlitten. Diese kann über eine mangelnde Perfusion der Niere zu einem Kollaps von Nierenarealen führen. Viele beliebte Terrarientiere, wie der Grüne Baumpython (Morelia viridis) oder auch Chamäleons, benötigen als Baumbewohner eine sehr hohe Luftfeuchtigkeit, die häufig in der Terrarienhaltung nicht erreicht wird. Ihr Trinkbedürfnis stillen diese Tiere normalerweise durch Aufnahme der von den Blättern rinnenden Wassertropfen bei Regen. Werden die Terrarien dieser Tiere nur regelmäßig mit Wasser übersprüht, ohne das die Tiere regelmäßig zusätzlich getränkt werden, ist deren Wasseraufnahme zu gering und es kann sich nach einiger Zeit eine Gicht entwickeln.

Exzessive Aufnahme tierischem Proteins bei normalerweise vegetarischer Kost

Frye (1991) führt dazu das Beispiel der Wüstenschildkröte (Gopherus agassizii) an, die normalerweise vegetarisch lebt. In diesem Fall wird sie jedoch über längere Zeit mit handelsüblichem Hundefutter gefüttert. Dadurch kommt es durch das Überangebot an Purinen und Pyrimidinen, die Harnsäurevorstufen darstellen, zu einer Überschreitung der Ausscheidungsfähigkeit des Tieres, die zu einer Hyperurikämie und in Folge zu einer Gicht führt. Leider findet sich in älteren Terraristikbüchern über herbivore Landschildkröten immer wieder der Tipp, diese mit Hunde- und Katzenfutter zu ernähren. Selbst wenn dies nur einmal pro Woche geschieht, reicht dies aus, um den Harnsäurespiegel im Blut konstant hoch zu halten (mündliche Mitteilung Kölle 2001).

Nierenerkrankungen (Aeromonas-Infektionen)

Einer primären Nephritis kann sekundär eine Gicht folgen. Durch entzündliche Prozesse kann die Ausscheidungsfähigkeit der Nieren massiv herabgesetzt werden (Frank 1978). Mayer und Frank (1974) isolierten aus den Nieren von Reptilien, die an viszeraler Gicht verendet sind, Aeromonas spp. Sie vermuten somit einen Zusammenhang zwischen diesen entzündlichen Prozessen und den Uratablagerungen. Bei Schildkröten spielen auch Niereninfektionen mit Hexamiten eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Gicht, weil diese Dickdarmparasiten nicht selten in das Tubulussystem invadieren und dort zu massiven eitrigen Entzündungen mit strukturellen Umbauprozessen des Tubulus führen können.

Gentamicin und andere nephrotoxische Arzneimitel

Die nephrotoxische Wirkung von Gentamicin bei Reptilien ist schon seit langem bekannt (Jacobson 1976, Bush 1978, Montali 1979). Es wurde und wird bei Reptilien verwendet, obwohl man schon lange um seine Gicht-auslösende Wirkung weiß. Bush (1978) empfiehlt Gentamicin höchstens alle 72 Stunden zu geben, weil bei täglicher Gabe ein Serumspiegel erreicht wird, der um das Zehnfache höher ist als der für Säugetiere empfohlene. Die Halbwertszeit von Gentamicin bei Schlangen beträgt 82 Stunden (Lit. Siehe am Anfang des Absatzes Bush 1978). Im Vergleich beträgt sie beim Hund nur 2,3 Stunden. Die Veränderungen werden vor allem am proximalen Tubulus manifest und reichen von wolkiger Schwellung über hydropische Degenerationen bis hin zur Epithelnekrose (Montali 1979). Andere Arzneimittel, wie Diuretika, die zu einem Ungleichgewicht zwischen Produktion und Exkretion von Harnsäure führen, stellen ebenfalls häufige Auslöser einer Gicht dar. Die Verabreichung von Furosemid, das die Ausscheidung von Uraten reduziert, ist daher bei Dehydratation, Hyperurikämie oder bei bereits bestehender Gicht kontraindiziert.
Durch einen Vitamin A-Mangel kommt es zu einer multifokalen, squamösen Metaplasie, von der auch die Tubulusepithelien der Niere betroffen sind. In Folge kommt es zu einer herabgesetzten Harnsäure-Ausscheidung. In Extremfällen kann es auch zu einer Verlegung der Tubuluslumina mit desquamiertem Detritus kommen. Folgen sind meist sekundäre bakterielle Infektionen und eine Nierengicht.

Haltung unter dem Temperaturoptimum

Auf Dauer kann eine zu kühle Haltung durch eine Reduktion des Nierenstoffwechsels und eine daraus resultierende Hyperurikämie insbesondere bei tropischen Tieren zu einer Gicht führen. Zudem können weitere Haltungsfehler und alle Kombinationen im Sinne eines multifaktoriellen Geschehens auftreten.

Klinische Symptomatik

Sassenburg und Zwart (2008) beschreiben das klinische Bild bei Schildkröten als wenig charakteristisch und geben für fortgeschrittene Stadien Inappetenz, Polydipsie, Abmagerung, Apathie, Lähmungen, Ödembildung in der Nachhand und bei Gelenkgicht Laufbeschwerden an. Schlangen bewegen sich laut der gleichen Autoren träge und fressen wenig.
Manchmal versterben sie auch ohne klinische Symptomatik. Gelegentlich fallen weiße punktförmige Uratablagerungen in der Mundschleimhaut auf (Frye 1981, Frank 1985, Zwart 2008). Echsen werden meist erst vorgestellt, wenn sie ernsthaft erkrankt sind. Sie zeigen meist Trägheit und Anorexie. Bei Gelenkgicht kommt es zu Verdickung in den Gelenken, wobei bei sehr dünnhäutigen Tieren (einige Geckos) die Uratmassen durch die Haut schimmern können.

Diagnose

Intravitale Diagnostik

Gichtknötchen sind primär nicht röntgendicht und somit radiologisch meist nicht darstellbar. Sie können aber sekundär verkalken (Frye 1981, 1984) und werden dann radiologisch darstellbar. Nach Jackson und Cooper (1981) sind Ammoniumurat und Natriumurat röntgenologisch positiv, reine Harnsäure dagegen ist strahlendurchlässig. Der negative radiologische Befund schließt somit eine Gicht nicht sicher aus. Die Blutuntersuchung mit Harnsäurebestimmung ist zur Abklärung einer Gicht sehr hilfreich. Eine Hyperurikämie von über 2080 ?mol/L soll für die Gicht bei Schlangen typisch sein (Zwart 2008). Bei dieser Untersuchung ist allerdings der Zeitpunkt der letzten Fütterung zu berücksichtigen, weil Smeller und Slickers bereits 1978 bei Bullennattern die niedrigsten Werte 7–11 Tage nach der Fütterung beobachteten, während die Maximalwerte mit einem Anstieg um das 5–10-Fache nach 1–4 Tagen auftraten und einen Wert von etwa 1000 ?mol/L nicht überschritten. Die Urattophi können auch laparoskopisch durch gezielte Eingänge im Bereich der Nieren nachgewiesen werden (Zwart 2008). Ein Problem kann je nach Größe des Patienten die benötigte recht große Operationswunde darstellen, die nötig ist, um visuell die Organstrukturen von Interesse darzustellen. Eine weitere und besser geeignete Variante stellt die endoskopische Untersuchung dar. Bei Echsen bietet sich dabei der Zugang in der Mitte der Rumpfwand am Beginn des letzten Körperdrittels. Bei Schildkröten erfolgt der Zugang bei der manuell in Seitenlage fixierten Schildkröte in der Mitte des hinteren Beinausschnittes, vor der nach kaudal gezogenen Gliedmaße. Bei Schlangen gestaltet sich die Laparaskopie aufgrund der langgestreckten Anatomie als schwierig, da die Organe nicht genügend übersehen werden können (Schildger und Wicker 1992). Hier sollten die Nieren aufgesucht und ggf. bioptiert werden. Eine weitere Variante stellt die sonografische Untersuchung dar, die ebenfalls gut geeignet zur Darstellung von Urattophi ist. Die Viszeralgicht kann schon im Frühstadium mittels Ultraschall diagnostiziert werden. Die Nieren treten durch Uratansammlungen deutlich hervor und Anhäufungen von Harnsäurekristallen sind als stark reflektierende Punkte in den Organen und den serösen Häuten erkennbar (Spörle et al. 1991). Als intravitales und schnelles Diagnostikum kann auch die Zytologie herangezogen werden. Casimire-Etzioni et al. (2004) bestätigten dies bei der Untersuchung von Synovia aus geschwollenen Gelenken einer Spaltenschildkröte. Mittels sterilem Tupfer oder Abklatschpräparaten von Bioptaten oder durch Punktion von geschwollenen Gelenken, können Präparate angefertigt werden und nativ und gefärbt untersucht werden. Alternativ kann auch der polarisationsmikroskopische Nachweis der Doppelbrechung an Nativausstrichen zum Nachweis von Harnsäure oder der chemische Nachweis mittels Murexid-Reaktion durchgeführt werden. Makroskopische Veränderungen, die bei der postmortalen Untersuchung zu finden sind, reichen von Harnsäureablagerungen in den Sammelröhrchen bis hin zum Uratstau im gesamten abführenden System, wodurch die Niere weißlich marmoriert erscheint (Abb. 1). Bei einer Viszeralgicht, die meist in Folge einer Nierengicht auftritt, finden sich in den betroffenen Organen multifokal bis diffus verteilte submiliare bis miliare helle weiße Herde (Abb. 2 + 3). Der Herzbeutel erscheint meist vollständig weiß und ist von Urat verkrustet. Bei der Gelenkgicht lagern sich Harnsäurekristalle im Gelenk oder im periartikulären Gewebe ab. In den meisten Fällen befinden sich die Uratablagerungen in der Gelenkkapsel, periartikuläre Ablagerungen sind seltener (Abb. 4 + 5). Die Viszeralgicht wird vor allem bei Echsen und Schlangen beobachtet. Die Gelenkgicht wird vermehrt bei Schildkröten und gelegentlich bei Echsen beobachtet. Schlangen hingegen weisen diese Form der Gicht sehr selten auf. Die histologischen Veränderungen sind sehr vielgestaltig. Die Uratablagerungen in den Organen und Geweben treten stets in Form von herdförmig lokalisierten Kristallisationsprozessen auf. Diese haben ein nadelförmiges Aussehen und werden als Urattophi bezeichnet (Abb. 7). Die ersten Kristallisationen zeigen sich an den proximalen Tubulussegmenten. Meist beginnt der Prozess an einer als Kristallisationskern dienenden nekrotischen Epithelzelle. Die Uratablagerungen vergrößern sich dabei durch zentrifugales Wachstum. Dabei werden die Basalmembranen der Nierentubuli durchbrochen. Das Ausmaß der daraus folgenden interstitiellen Fibrose hängt von der Anzahl der zerstörten Tubuli ab (Cowan 1968).

Im Anfangsstadium der Entzündung zeigt sich ein gemischtzelliges Entzündungsbild, das von heterophilen Granulozyten dominiert wird. Im Laufe der Zeit werden die Granulozyten immer mehr durch Lymphozyten und Histiozyten ersetzt. Zudem finden sich auch Epitheloidzellen und mehrkernige Riesenzellen. Laut Marcus (1983) werden die Urate meist von vielkernige Riesenzellen umgeben. Eigene Untersuchungen konnten dies jedoch nur bedingt bestätigen. Bei chronischen Formen werden die Tophi durch eine mehrschichtige Bindegewebskapsel demarkiert und weisen kaum noch Leukozyten auf.

Therapie

Bei einer leichten Urikämie kann den Patienten Tyrodelösung (0,1 g Magnesiumsulfat, 0,13 g Calciumchlorid, 0,2 g Kaliumchlorid und 8 g Natriumchlorid auf 1 l abgekochtes Wasser) als Trinkwasser geboten oder mehrmals täglich p.o. Eingegeben werden. Um die Menge der in der Leber produzierten Urate zu verringern, wird Allopurinol (Xanthin-Oxydase-Hemmer) nach Frye u. Williams (1997) 10–15 mg/kg, nach Kölle (2002) 50 mg/kg verabreicht. Eine Reduzierung bereits abgelagerter Urate erfolgt dadurch jedoch nicht. Die Proteinzufuhr über das Futter ist zu kontrollieren und ggf. zu reduzieren. Zudem ist eine optimale artgerechte Haltung und Fütterung anzustreben. Wenn sich die Blutwerte wieder Analgetika zur täglichen Gabe bei chronischer Schmerzbehandlung Meloxicam 0,1–0,2 mg/kg p.o. und Prednisolon 2–5 mg/kg p.o. an.

Prognose

Bei einer klinisch manifesten Viszeral- und Gelenkgicht sowie bei sehr hohen Harnsäurewerten im Blut ist kein Therapieerfolg mehr zu erwarten. Reptilien, die dadurch kein art- bzw. tiergerechtes Leben mehr führen können, sollten euthanasiert werden.

Danksagung

Für die Bereitstellung zahlreicher makroskopischer Bilder möchte ich mich ganz herzlich bei der Gemeinschaftspraxis Dr. Rüschoff/ Dr. Christian in

Fotos: Rüschoff/ Christian

Literatur beim Autor

heckers@laboklin.de