Elektrochemotherapie – die lokale „Chemo“

Im Strom der Zeit

von Dr. Ulrich Wendlberger

Neben der Chirurgie und der Strahlentherapie ist die Chemo­therapie eine der zentralen Säulen der Krebstherapie. Während die antimikrobielle Chemotherapie als Antibiose gegen Infektio­nen eingesetzt wird, wird die Behandlung bösartiger Tumoren mit chemischen Substanzen als „antineoplatische“ Chemotherapie bezeichnet.

Mit den sogenannten Chemotherapeutika oder Zytostatika, die in den Vermehrungszyklus der Krebszellen eingreifen, sollen diese in erster ­Linie im Wachstum gehemmt werden. Manche Krebsarten können geheilt werden (kurative Behandlung), bei anderen bewirkt die Chemotherapie eine deutliche Linderung von Beschwer­den und/oder eine Verlängerung der Überlebenszeit (palliative Behandlung).

Nebenwirkungen

Da Chemotherapeutika in der Zellteilung wirken, werden neben Krebszellen auch andere sich schnell teilende Zellen – in erster Linie Darm-, Knochenmark- und Haarwurzelzellen – geschädigt, was zu den Hauptnebenwirkungen Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Schleimhautveränderungen, Organschäden (v.a. Haut, Herz und Niere), Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie und Haarausfall führen kann. Da Krebszellen aus körpereigenen Zellen entstanden sind, ist eine gezielte Behandlung ohne Auswirkung auf normale Zellen unrealistisch. Diese vor allem vom Menschen her bekannten „typischen“ Nebenwirkungen der „Chemo“ haben diese bisweilen in Verruf gebracht, was prinzipiell zu einer sehr vorsichtigen, bisweilen ablehnenden Grundhaltung vonseiten der Tierbesitzer geführt hat. Dies ist nachvollziehbar und teilweise auch zutreffend, deshalb gilt es hier, sehr zu differenzieren, weil längst nicht alle Patienten unter schweren Nebenwirkungen der Chemotherapie leiden und die Mittel auch ein sehr ­unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum aufweisen. Außerdem gibt es die Möglichkeit, durch Medikamente oder andere Vorsichtsmaßnahmen die Nebenwirkungen zu verhindern oder stark abzumildern.

Verabreichung

Chemotherapeutika werden je nach Zielsetzung, Tumorart und Patient adjuvant oder neoadjuvant, verabreicht. „Adjuvant“ bedeutet zusätzlich zu einer meist lokalen Behandlung (Chirurgie, Bestrahlung) im Anschluss an diese. Eine „neoadjuvante“ Therapie in Form einer Bestrahlung oder Chemotherapie geht z.B. einer Operation voraus mit dem Zweck, den Tumor auf eine operable Größe zu reduzieren. Die Wirkstoffe der Chemotherapie werden meist in Form von Infusionen, Spritzen oder Tabletten verabreicht. Bedingt durch die systemische Verabreichung verteilt sich der Wirkstoff im gesamten Körper, was zur Bekämpfung etwaiger Metastasen unabdingbar erscheint. Gilt es aber, einen kleinen Tumor systemisch zu behandeln, müssen trotzdem hohe Dosen verabreicht werden, um einen ausreichend hohen Wirkpegel zu erreichen. Dies erhöht natürlich auch wieder das Risiko potenzieller Nebenwirkungen, aber bedingt durch den teilweise hohen Einzelpreis auch die Kosten für die Tierbesitzer. Die lediglich lokale Verabreichung von Zytostatika scheitert meist am unzureichenden Eindringungsvermögen der Substanzen in die Zellen durch die Membran. Dies ist beispielsweise bei Bleomycin und Cisplatin bedingt durch deren Hydrophilie. Um diese zu reduzieren, wurden auch Wasser-in-Öl-Emul­sionen eingesetzt, indem diese Zytostatika mit verschiedenen Ölen und Emulgatoren versetzt wurden, um die Permeation von z.B. Cisplatin in den Nanoemulsionen zu verbessern.

Abb.1-4 Fallbeispiel Elektrochemotherapie: (1) Vor der Anwendung, (2) während der Anwendung, (4) Heilungsverlauf nach acht Wochen, (5) Heilungsverlauf nach drei Monaten.

Alternative ­Elektrochemotherapie

Als Alternative zur Behandlung von lokalen Haut­tumoren gibt es seit wenigen Jahren die Elektrochemotherapie (ECT), in der zwei Verfahren kombiniert werden: die Elektroporation und die Chemotherapie. Als Reaktion auf extrem kurze elektrische Pulse mit einer hohen Spannung werden die Poren der Phosphorlipidschichten der Zellmembran der Tumorzellen reversibel geöffnet, sodass das Chemotherapeutikum (Bleo­mycin oder Cisplatin) in einer um das 8- bis 10.000-fach höheren Konzentration eindringen kann, was zum Auftreten von Doppelstrang­brüchen in der DNA und damit zum Absterben der Tumorzelle (Apoptose) führt. Die Chemotherapeutika werden beim Tier meist lokal verabreicht, also in und um den Tumor, mit der Elektrochemotherapie wird insofern nur ein Bruchteil der sonst üblichen Menge des Chemotherapeutikums benötigt. Insofern ist die Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen ebenso um ein Vielfaches geringer, aber die örtliche Ansprechbarkeit viel höher. Die Elektrochemo­the­rapie ist eine sanfte, sehr wirkungsvolle Behand­lung von Hautmetastasen, die durch Haut­krebs, Brustkrebs sowie Kopf- und Halstumoren entstehen. Besonders geeignet ist das Verfahren bei Erkrankungen und Metastasen, die nicht durch eine Operation entfernt werden können und auf Strahlen- oder Chemotherapie schlecht ansprechen.

Sehr gute Resultate, oft schon nach nur einer einzigen Anwendung und vor allem bei Melanomen, sind beim Menschen Langzeitheilungen bis acht Jahre beschrieben. Beim Menschen werden vor allem Hautmetastasen anderer Primärtumore, Kaposi-Sarkome und Plattenepithelkarzinome der Haut mit der ECT behandelt

Anwendung in der Tiermedizin

In der Tiermedizin wurden bereits in den letzten 16 Jahren durch Arbeitsgruppen in Slowenien, Frankreich und Italien umfangreiche Erkenntnisse gewonnen. Zum Einsatz kamen Bleomycin und Cisplatin auch in systemischer, aber überwiegend lokaler Form bei spontan auftretenden Tumoren unterschiedlicher Art. Cisplatin wurde lokal auch bei Katzen eingesetzt. Behandelt wurden Katzen mit Fibrosarkomen und Plattene­pithelkarzinomen, Hunde mit Mammakarzinomen, Hämangioperizytomen, Mastzelltumoren, Neurofibromen und perianalen Adenokarzinomen sowie Sarkoide und Plattenepithelkarzinome bei Pferden. Verglichen wurden verschiedene Protokolle mit verschiedenen Geräten (Elektroporatoren), deren Elektroden in Form von parallelen L-förmigen Bügeln oder Plattenelektroden oder auch spitzen Elektroden in quadratischer oder hexagonaler Anordnung auf den Tumor aufgesetzt wurden. Zur Verbesserung des Kontakts wurden das Fell geschoren und die Elektroden mit Ultraschallgel benetzt. Der Abstand der Elektroden betrug 1cm, die Geräte unterschieden sich in erster Linie in der Frequenz des angewendeten Stroms von 1 bis 5000Hz und in der Höhe der Amplitude von 800 bis 1300V. Meist wurden acht elektrische Pulse in einer Dauer von 100µs verabreicht. Die Autoren berichten von Abheilungsraten von 62,5% bei Knoten über 3cm³ und von 89,2% bei Knoten kleiner als 3cm³. In vielen Fällen wurde nur eine einzige ECT durchgeführt, im Fall eines oralen Fibrosarkoms bei einem Hund 4 ECTs im Abstand von je zwei Wochen (C. Bayol – persön­liche Mitteilung).

Als mögliche Nebenwirkungen der ECT können am Ort der Anwendung Rötungen, Ödeme, Brennen und im Extremfall oberflächliche Verbrennungen auftreten. Letztere steht in Zusammenhang mit einer zu vermeidenden oberflächlichen Benetzung des Areals mit leitenden Flüssigkeiten, sodass der Stromfluss an der ­Hautoberfläche erfolgt. Zu einer thermischen Erhitzung am Ort der Anwendung kommt es nicht. Durch eine Reizung der motorischen Endplatte sind Muskelkontraktionen relativ häufig und wie auf Videos im Internet an Pferden zu sehen ist, selbst in Vollnarkose. Durch Abstimmung der zeitlichen Sequenz der Stromimpulse können diese jedoch auf ein Minimum reduziert werden, sodass bei Pferden selbst Behandlungen am Kopf ohne Allgemeinanästhesie möglich sind (eigene Beobachtung des Autors).

Abb.6-9 Schematische Darstellung der reversiblen Elektroportion mit dem Sennex^® vet. Tumorsystem: (6) Injektion des Chemotherapeutikums um die Tumorzellen, (7) Elektroden und Anlegen der elektrischen Spannung, (8) Elektroporation, (9) Apoptose, Absterben der Krebszellen.
Bilder: Bionmed Technologies GmbH

Welche Tumoren können damit behandelt werden?

// Prinzipiell auch alle Tumore, die vorher mit Chirurgie oder Strahlentherapie ­erfolglos vorbehandelt worden waren Melanome

// Kaposi-Sarkome (Mensch), insofern alle lymphatischen Tumore beim Tier,
die diesem ähnlich sind Plattenepithelkarzinome: Haut, Penis

// Sarkoide beim Pferd, auch fibroplastisch bis ca. pflaumengroß (die größten Sarkoide sind mit der Brachytherapie am besten zu behandeln, s. dort)

// Spindelzelltumoren/Fibrosarkome bei Hund und Katze, auch in der Maulhöhle

take home

Bisher waren Hauptprobleme der Behandlung von Tieren mit lokalem Krebs die Notwendigkeit häufiger Narkosen, bedingt durch die Fraktionierung bei Bestrahlungen, die kostenintensiven Apparaturen und Strahlenschutzräume oder auch die nicht unerheblichen Nebenwirkungen systemischer Chemotherapien. In Analogie zur Humanmedizin scheint sich mit der Elektrochemotherapie eine alternative Therapie von lokalen Krebserkrankungen zu entwickeln, die aufgrund geringerer Kosten und geringeren Aufwands auch erfolgreich bei vielen tierischen Patienten eingesetzt werden kann.

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